Сергей Иванович родился 2 октября 1881 года в селе Васильково Смоленской губернии. По семейной традиции ему предстояло стать кадровым офицером, но, окончив Александровский кадетский корпус, он выбрал другую дорогу — в 1901 году перешёл в Московский сельскохозяйственный институт, который окончил в 1906 году. После работы на Шатиловской опытной станции молодой учёный вернулся в Москву — на только что созданную Д.Л. Рудзинским Селекционную станцию Академии. В то время отечественных сортов в стране практически не было: станция занималась главным образом испытанием зарубежных. В 1910–1911 годах Жегалов прошёл научную стажировку в Германии, Австро-Венгрии и Швеции — в том числе на передовой станции Шведской семенной ассоциации в Свалёфе. Вернувшись, он внедрил в практику генетические идеи Нильсона-Эле, работал с овсом и вместе с Рудзинским создал сорт Московский 315. Академик Н.И. Вавилов считал исследования Жегалова по овсу важнейшими среди его работ, а самого учёного — лучшим знатоком этой культуры.
Главная заслуга Сергея Ивановича — становление селекции и семеноводства овощных культур как самостоятельного направления аграрной науки. После Первой мировой войны страна остро нуждалась в семенах овощей, и Жегалов стал одним из главных исполнителей декрета «О семеноводстве» 1921 года: под его руководством разрабатывались основы сортоиспытания и стандарты на отечественные сорта. По его инициативе в 1920 году была создана Грибовская селекционная станция — первое в стране научно-исследовательское учреждение по овощным культурам, на базе которого вырос Всероссийский НИИ селекции и семеноводства овощных культур (ВНИИССОК). Созданные там сорта — морковь Нантская 4, капуста Слава 1305, Колхозница — возделываются до сих пор. Научные результаты Жегалова впечатляют: только за 1920–1927 годы под его руководством было создано и улучшено 74 сорта овощных культур и кормовых корнеплодов — 12 сортов белокочанной капусты, 26 гороха и фасоли, 6 столовых корнеплодов, 7 томата, 4 тыквенных. Сергей Иванович первым начал исследования гетерозиса у овощных растений и разработал метод массовых скрещиваний при свободном опылении, давший знаменитую свёклу Бордо 237.
Две кафедры и первый учебник страны Педагогическое наследие Жегалова — фундамент современной аграрной науки. В 1920 году в Академии была организована кафедра огородного семеноводства (ныне кафедра селекции и семеноводства овощных, плодовых и декоративных культур), заведующим которой стал Сергей Иванович. В 1923 году он же возглавил первую в стране кафедру селекции и семеноводства полевых культур — единственный тогда центр подготовки кадров высшей квалификации в этой области. В 2023 году кафедра отметила столетие: за это время подготовлено более 100 докторов и кандидатов наук, её выпускники работают в ведущих аграрных вузах и НИИ десятков стран. В 1924 году Жегалов подготовил «Введение в селекцию сельскохозяйственных растений» — первый в стране вузовский учебник по селекции, который выдержал четыре издания: 1924, 1926, 1930 годов и был переиздан в XXI веке. Впервые в программе аграрных вузов России он читал курсы «Селекция овощных культур с основами генетики» и «Семеноводство овощных культур». Понимая, что кафедра не может развиваться без экспериментальной базы, учёный в 1921 году создал Опытную станцию садово-огородного семеноводства, лучшие традиции которой сегодня продолжает Селекционная станция имени Н.Н. Тимофеева Академии.
Учениками Жегалова были выдающиеся селекционеры: С.П. Агапов, А.В. Алпатьев, Г.Д. Карпеченко, Б.В. Квасников, Т.В. Лизгунова, Н.Н. Тимофеев и многие другие. Сергей Иванович, как и его учитель Рудзинский, не удерживал талантов у себя, а напротив — направлял молодёжь развивать новые направления науки: так, окончившая аспирантуру ВИР Т.В. Лизгунова стала ведущим специалистом страны по капусте. С.И. Жегалов оставил всего 35 печатных работ, но каждая из них — образец глубокого анализа: немногочисленные статьи учёного, по оценкам исследователей его наследия, стоят десятков публикаций большого объёма.
Сергей Иванович Жегалов работал чрезвычайно напряжённо и результативно — и умер прямо на рабочем месте в возрасте 45 лет, успев сделать столько, сколько не каждому удаётся за долгую жизнь. Его дело продолжается в стенах Тимирязевской академии: научные школы селекции и семеноводства, заложенные учёным сто лет назад, сегодня работают над созданием отечественных сортов и гибридов — на укрепление технологического суверенитета и продовольственной безопасности России.